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Suivi de la dissémination métastatique précoce du cancer du poumon dans TRACERx à l'aide de l'ADNct

Nature tome 616, pages

Nature volume 616, pages 553–562 (2023)Citer cet article

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L'ADN tumoral circulant (ctDNA) peut être utilisé pour détecter et profiler les cellules tumorales résiduelles persistant après un traitement à visée curative1. L'étude de grandes cohortes de patients incorporant un échantillonnage longitudinal de plasma et un suivi prolongé est nécessaire pour déterminer le rôle de l'ADNc comme biomarqueur phylogénétique de la rechute dans le cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) à un stade précoce. Ici, nous avons développé des méthodes ctDNA pour suivre une médiane de 200 mutations identifiées dans le tissu NSCLC réséqué à travers 1 069 échantillons de plasma prélevés sur 197 patients inscrits à l'étude TRACERx2. L'absence de détection préopératoire d'ADNtc a distingué un adénocarcinome pulmonaire biologiquement indolent avec un bon résultat clinique. Les analyses plasmatiques postopératoires ont été interprétées dans le cadre de la surveillance radiologique standard et de l'administration d'un traitement adjuvant cytotoxique. Des analyses marquantes d'échantillons de plasma prélevés dans les 120 jours suivant la chirurgie ont révélé la détection d'ADNc chez 25 % des patients, dont 49 % de tous les patients qui ont connu une rechute clinique ; La surveillance de l'ADNc tous les 3 à 6 mois a identifié une rechute imminente de la maladie chez 20 % supplémentaires de patients sans repère. Nous avons développé un outil bioinformatique (ECLIPSE) pour le suivi non invasif de l'architecture sous-clonale à de faibles niveaux d'ADNct. ECLIPSE a identifié des patients présentant une dissémination métastatique polyclonale, associée à un mauvais résultat clinique. En mesurant les fractions de cellules cancéreuses sous-clones dans le plasma préopératoire, nous avons constaté que les sous-clones ensemençant de futures métastases étaient significativement plus étendus que les sous-clones non métastatiques. Nos résultats soutiendront les progrès des essais (néo)adjuvants et fourniront des informations sur le processus de dissémination métastatique à l'aide d'une biopsie liquide à faible niveau d'ADNct.

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Les fichiers de séquençage cfDNA, les données ARN-seq et les données de séquençage multirégional de l'exome tumoral (dans chaque cas de l'étude TRACERx) utilisés ou analysés au cours de cette étude ont été déposés à l'European Genome–phenome Archive (EGA), hébergé par l'Institut européen de bioinformatique (EBI) et le Centre de régulation génomique (CRG) sous les codes d'accès EGAS00001006494, EGAS00001006517 et EGAS0000 1006494 et fait l'objet d'un accès contrôlé en raison de la nature des données et des accords de partenariat commercial. Les détails sur la façon de demander l'accès sont disponibles sur la page liée.

ECLIPSE est disponible sous forme de package R à installer à partir de github (https://github.com/amf71/ECLIPSE) qui n'est disponible qu'à des fins de recherche académique non commerciale. Le code utilisé pour produire les figures de ce document est disponible sur demande.

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L'étude TRACERx (ClinicalTrials.gov : NCT01888601) est parrainée par l'University College London (UCL/12/0279) et a été approuvée par un comité d'éthique de la recherche indépendant (13/LO/1546). TRACERx est financé par Cancer Research UK (C11496/A17786) et est coordonné par le Cancer Research UK et l'UCL Cancer Trials Centre, qui bénéficie d'une subvention de base du CRUK (C444/A15953). Nous remercions les patients et leurs proches qui ont participé à l'étude TRACERx, ainsi que tout le personnel du site, les chercheurs, les bailleurs de fonds et les partenaires industriels qui ont soutenu la génération des données dans le cadre de cette étude. En particulier, nous reconnaissons le soutien du personnel des départements de calcul scientifique, de l'installation de séquençage avancé et d'histopathologie expérimentale de l'Institut Francis Crick. Nous remercions également J. Brock pour son aide. 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Ce travail a été soutenu par une subvention de recherche translationnelle Stand Up to Cancer‐LUNGevity-American Lung Association Lung Cancer Interception Dream Team (subvention n° SU2C-AACR-DT23-17 à SM Dubinett et AE Spira). Stand Up To Cancer est une division de la Entertainment Industry Foundation. Les subventions de recherche sont administrées par l'American Association for Cancer Research, le partenaire scientifique de SU2C. CS bénéficie d'une bourse ERC Advanced Grant (PROTEUS) du Conseil européen de la recherche dans le cadre du programme de recherche et d'innovation Horizon 2020 de l'Union européenne (accord de subvention n° 835297).

Ces auteurs ont contribué à parts égales : Christopher Abbosh, Alexander M. Frankell, Thomas Harrison, Judit Kisistok, Aaron Garnett

Ces auteurs ont supervisé conjointement ce travail : Nicolai J Birkbak, Nicholas McGranahan, Charles Swanton

Cancer Research UK Lung Cancer Centre of Excellence, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Christopher Abbosh, Alexander M. Frankell, Selvaraju Veeriah, Sophia Ward, Kristiana Grigoriadis, Kevin Litchfield, Clare Puttick, Dhruva Biswas, Takahiro Karasaki, James RM Black, Carlos Martinez-Ruiz, Maise Al Bakir, Emilia L. Lim, Ariana Huebner, David A. Moore, Elizabeth Manzano, Crispin T. Hiley, Abigail Bunkum, Antonia Toncheva, Cor entin Richard, Cristina Naceur-Lombardelli, Foteini Athanasopoulou, Francisco Gimeno-Valiente, Haoran Zhai, Jie Min Lam, Kerstin Thol, Krupa Thakkar, Mariana Werner Sunderland, Michelle Dietzen, Michelle Leung, Monica Sivakumar, Nnennaya Kanu, Olivia Lucas, Othman Al-Sawa f, Paulina Prymas, Robert Bentham, Sadegh Saghafinia, Sergio A. Quezada, Sharon Vanloo, Simone Zaccaria, Sonya Hessey, Wing Kin Liu, Martin D. Forster, Siow Ming Lee, Nicolai J. Birkbak, Nicholas McGranahan et Charles Swanton

Cancer Evolution and Genome Instability Laboratory, The Francis Crick Institute, Londres, Royaume-Uni

Alexander M. Frankell, Sophia Ward, Kristiana Grigoriadis, Clare Puttick, Dhruva Biswas, Takahiro Karasaki, Maise Al Bakir, Oriol Pich, Thomas BK Watkins, Emilia L. Lim, Ariana Huebner, David A. Moore, Crispin T. Hiley, Daniel E. Cook, Gareth A. Wilson, Rachel Rosenthal, Andrew Rowan, Brittany B. Campbell, Chris Bailey, Claudia Lee, Emma Colliver, Foteini Athanasopoulou, Haoran Zhai, Jayant K. Rane, Katey SS Enfield, Mark S. Hill, Michelle Dietzen, Michelle Leung, Mihaela Angelova, Olivia Lucas, Othman Al-Sawaf, Nicolai J. Birkbak et Charles Swanton

Invitae, San Francisco, Californie, États-Unis

Thomas Harrison, Aaron Garnett, Laura Johnson, Mike Moreau, Adrian Chesh, Morgan R. Schroeder, Aamir Shahpurwalla, Aaron Odell, Paula Roberts, Robert D. Daber, Abel Licon et Josh Stahl

Département de médecine moléculaire, Hôpital universitaire d'Aarhus, Aarhus, Danemark

Judith Kisistok, Matthew Sokac et Nicolai J. Birkbak

Département de médecine clinique, Université d'Aarhus, Aarhus, Danemark

Judith Kisistok, Matthew Sokac et Nicolai J. Birkbak

Centre de recherche en bioinformatique, Université d'Aarhus, Aarhus, Danemark

Judith Kisistok, Matthew Sokac et Nicolai J. Birkbak

Programme d'intelligence artificielle en médecine (AIM), Mass General Brigham, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Tafadzwa L. Chaunzwa, Jakob Weiss & Hugo JWL Aerts

Département de radio-oncologie, Brigham and Women's Hospital, Dana-Farber Cancer Institute, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Tafadzwa L. Chaunzwa, Jakob Weiss & Hugo JWL Aerts

Service de radiologie, Hôpital universitaire de Fribourg, Fribourg, Allemagne

Jacob Weiss

Installation de séquençage avancé, The Francis Crick Institute, Londres, Royaume-Uni

Sophia Ward, Foteini Athanasopoulou & Jérôme Nicod

Cancer Genome Evolution Research Group, Cancer Research UK Lung Cancer Center of Excellence, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Kristiana Grigoriadis, Clare Puttick, James RM Black, Carlos Martínez-Ruiz, Ariana Huebner, Kerstin Thol, Michelle Dietzen, Michelle Leung, Robert Bentham et Nicholas McGranahan

Laboratoire d'immunogénomique et d'immunosurveillance des tumeurs, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Kevin Litchfield

Bill Lyons Informatics Centre, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Dhruva Biswas & Javier Herrero

Cancer Metastasis Laboratory, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Takahiro Karasaki, Mariam Jamal-Hanjani, Abigail Bunkum, Jie Min Lam, Othman Al-Sawaf, Sonya Hessey et Wing Kin Liu

Département de pathologie cellulaire, University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

David A. Moore, Teresa Marafioti, Elaine Borg, Mary Falzon et Reena Hire

AstraZeneca, Cambridge, Royaume-Uni

Nadia Godin-Heymann, Anne L'Hernault, Hannah Bye et Darren Hodgson

Le Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Royaume-Uni

Fabio Gomes, Kate Brown, Mathew Carter, Anshuman Chaturvedi, Lynsey Priest et Pedro Oliveira

Hôpital universitaire Birmingham NHS Foundation Trust, Birmingham, Royaume-Uni

Akshay J. Patel, Aya Osman, Christer Lacson, Gerald Langman, Helen Shackleford, Madava Djearaman, Salma Kadiri et Gary Middleton

Centre de recherche sur le cancer, Université de Leicester, Leicester, Royaume-Uni

Nicolas Carey, Joan Riley, Jacqui A. Shaw, Gurdeep Matharu & Lindsay Primrose

AstraZeneca, Waltham, MA, États-Unis

Daniel Stetson et J.Carl Barrett

Département de biochimie, Université de Cambridge, Cambridge, Royaume-Uni

Roderik M. Kortlever & Gerard I. Evan

Cancer Research UK & UCL Cancer Trials Centre, Londres, Royaume-Uni

Allan Hackshaw, Abigail Sharp, Sean Smith, Nicole Gower, Harjot Kaur Dhanda, Kitty Chan, Camilla Pilotti et Rachel Leslie

Radiologie et médecine nucléaire, CARIM & GROW, Université de Maastricht, Maastricht, Pays-Bas

Hugo JWL Aerts

Département d'oncologie, University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

Mariam Jamal-Hanjani, Sarah Benafif, Jie Min Lam, Olivia Lucas, Martin D. Forster, Siow Ming Lee, Dionysis Papadatos-Pastos, James Wilson, Tanya Ahmad et Charles Swanton

Hôpital Singleton, Conseil de la santé de l'Université de Swansea Bay, Swansea, Royaume-Uni

Jason F.Lester

Hôpitaux universitaires de Leicester NHS Trust, Leicester, Royaume-Uni

Amrita Bajaj, Apostolos Nakas, Azmina Sodha-Ramdeen, Keng Ang, Mohamad Tufail, Mohammed Fiyaz Chowdhry, Molly Scotland, Rebecca Boyles, Sridhar Rathinam et Dean A. Fennell

Université de Leicester, Leicester, Royaume-Uni

Claire Wilson, Domenic Brown, Old Sean et Dean A. Fennell

Royal Free Hospital, Royal Free London NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

Ekaterini Boleti

Aberdeen Royal Infirmary NHS Grampian, Aberdeen, Royaume-Uni

Heather Cheyne, Mohammed Khalil, Shirley Richardson et Tracey Cruickshank

Département d'oncologie médicale, Aberdeen Royal Infirmary NHS Grampian, Aberdeen, Royaume-Uni

Prix Gillian

Université d'Aberdeen, Aberdeen, Royaume-Uni

Gillian Price et Keith M. Kerr

Département de pathologie, Aberdeen Royal Infirmary NHS Grampian, Aberdeen, Royaume-Uni

Keith M. Kerr

Le Whittington Hospital NHS Trust, Londres, Royaume-Uni

Kayleigh Gilbert

Birmingham Acute Care Research Group, Institut de l'inflammation et du vieillissement, Université de Birmingham, Birmingham, Royaume-Uni

Babu Naïdu

Institut d'immunologie et d'immunothérapie, Université de Birmingham, Birmingham, Royaume-Uni

Gary Middleton

Biobanque du Centre de recherche sur le cancer de Manchester, Manchester, Royaume-Uni

Angela Leek, Jack Davies Hodgkinson et Nicola Totten

Hôpital Wythenshawe, Manchester University NHS Foundation Trust, Wythenshawe, Royaume-Uni

Angeles Montero, Elaine Smith, Eustace Fontaine, Felice Granato, Helen Doran, Juliette Novasio, Kendadai Rammohan, Leena Joseph, Paul Bishop, Rajesh Shah, Stuart Moss, Vijay Joshi et Philip Crosbie

Division des infections, de l'immunité et de la médecine respiratoire, Université de Manchester, Manchester, Royaume-Uni

Philippe Crosby

Cancer Research UK Lung Cancer Center of Excellence, Université de Manchester, Manchester, Royaume-Uni

Philip Crosbie, Anshuman Chaturvedi, Lynsey Priest, Pedro Oliveira, Alexandra Clipson, Jonathan Tugwood, Alastair Kerr, Dominic G. Rothwell, Elaine Kilgour et Caroline Dive

Division des sciences du cancer, Université de Manchester et The Christie NHS Foundation Trust, Manchester, Royaume-Uni

Colin R. Lindsay, Fiona H. Blackhall, Matthew G. Krebs et Yvonne Summers

Cancer Research UK Manchester Institute Cancer Biomarker Centre, Université de Manchester, Manchester, Royaume-Uni

Alexandra Clipson, Jonathan Tugwood, Alastair Kerr, Dominic G. Rothwell, Elaine Kilgour et Caroline Dive

Institut de biologie computationnelle du cancer, Centre d'oncologie intégrée (CIO), Centre de recherche sur le cancer Cologne Essen (CCCE), Faculté de médecine et Hôpital universitaire de Cologne, Université de Cologne, Cologne, Allemagne

Roland F. Schwarz

Institut de Berlin pour les fondements de l'apprentissage et des données (BIFOLD), Berlin, Allemagne

Roland F. Schwarz et Tom L. Kaufmann

Institut de biologie des systèmes médicaux de Berlin, Centre Max Delbrück de médecine moléculaire de l'Association Helmholtz (MDC), Berlin, Allemagne

Tom L. Kaufman

Département de génétique, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Pierre Van Loo

Département de médecine génomique, Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Pierre Van Loo

Laboratoire de génomique du cancer, The Francis Crick Institute, Londres, Royaume-Uni

Peter Van Loo, Jonas Demeulemeester, Carla Castignani & Elizabeth Larose Cadieux

Centre de recherche de la Société danoise du cancer, Copenhague, Danemark

Zoltan Szallasi et Miklos Diossy

Programme d'informatique de santé computationnelle, Boston Children's Hospital, Boston, MA, États-Unis

Zoltan Szallasi et Miklos Diossy

Département de bioinformatique, Université Semmelweis, Budapest, Hongrie

Zoltan Szallasi

Département de pathologie, Hôpitaux ZAS, Anvers, Belgique

Roberto Salgado

Division de la recherche, Peter MacCallum Cancer Centre, Melbourne, Victoria, Australie

Roberto Salgado

Département de physique des systèmes complexes, Université ELTE Eötvös Loránd, Budapest, Hongrie

Miklos Diossy

Laboratoire de génomique intégrative du cancer, Département d'oncologie, KU Leuven, Louvain, Belgique

Jonas Demeulemeester

VIB–KU Leuven Center for Cancer Biology, Louvain, Belgique

Jonas Demeulemeester

Groupe de recherche sur la génomique computationnelle du cancer, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Abigail Bunkum, Olivia Lucas, Simone Zaccaria et Sonya Hessey

L'Institut Francis Crick, Londres, Royaume-Uni

Aengus Stewart, Alastair Magness, Clare E. Weeden, Dina Levi, Eva Greenroos, Jacki Goldman, Mickael Escudero, Philip Hobson, Roberto Vendramin, Stefan Boeing, Tamara Denner, Vittorio Barbe, Wei-Ting Lu, William Hill, Yutaka Naito et Zoe Ramsden

University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Angeliki Karamani, Benny Chain, David R. Pearce, Despoina Karagianni, Elena Hoxha, Philip Galvez-Cancino, Georgia Stavrou, Gerasimos Mastrokalos, Helen L. Lowe, Ignacio Matos, James L. Reading, Jayant K. Rane, John A. Hartley, Kayalvizhi Selvaraju, Kezhong Chen, Leah Ensell, Mansi Shah, Marcos Vasquez Maria Litovchenko, Olga Chervova , Piotr Pawlik, Robert E. Hynds, Saioa Lopez, Samuel Gamble, Seng Kuong Anakin Ung, Supreet Kaur Ball, Thanos P. Mourikis, Victoria Spanswick et Yin Wu

Génomique médicale, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Carla Castignani, Elizabeth Larose Cadieux, Miljana Tanić & Stephan Beck

Histopathologie expérimentale, The Francis Crick Institute, Londres, Royaume-Uni

Emma Nye et Richard Kevin Stone

Groupe d'immunologie rétrovirale, The Francis Crick Institute, Londres, Royaume-Uni

George Kassiotis et Kevin W. Ng

Département des maladies infectieuses, Faculté de médecine, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni

George Kassiotis

Département d'hématologie, University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

Karl S. Peggs

Unité d'immunologie du cancer, Département de recherche en hématologie, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Karl S. Peggs

Département d'oncologie moléculaire et d'immunologie, The Netherlands Cancer Institute, Amsterdam, Pays-Bas

Kris Dijkstra

Institut Oncode, Utrecht, Pays-Bas

Kris Dijkstra

Oncologie expérimentale, Institut d'oncologie et de radiologie de Serbie, Belgrade, Serbie

Miljana Tanic

Groupe de régulation immunitaire et d'immunothérapie tumorale, Unité d'immunologie du cancer, Département de recherche en hématologie, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Sergio A. Quezada

Centre for Medical Image Computing, Department of Medical Physics and Biomedical Engineering, University College London, Londres, Royaume-Uni

Catarina Veiga

Département de physique médicale et de bioingénierie, University College London Cancer Institute, Londres, Royaume-Uni

Gary Royle

Département de physique médicale et de génie biomédical, University College London, Londres, Royaume-Uni

Charles-Antoine Collins-Black

Institute of Nuclear Medicine, Division of Medicine, University College London, Londres, Royaume-Uni

François Fraioli

Institut de biologie structurale et moléculaire, University College London, Londres, Royaume-Uni

Paul Ashford

University College London, Londres, Royaume-Uni

Tristan Clark

Département de radiologie, University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

Alexander James Procter, Asia Ahmed, Magali N. Taylor et Arjun Nair

UCL Respiratory, Department of Medicine, University College London, Londres, Royaume-Uni

Arjun Naïr

Département de chirurgie thoracique, University College London Hospital NHS Trust, Londres, Royaume-Uni

David Lawrence et David Patrini

Lungs for Living Research Centre, UCL Respiratory, University College London, Londres, Royaume-Uni

Neal Navani, Ricky M. Thakrar et Sam M. Janes

Département de médecine thoracique, University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

Neal Navani et Ricky M. Thakrar

University College London Hospitals, Londres, Royaume-Uni

Emilie Martinoni Hoogenboom, Fleur Monk, James W. Holding, Junaid Choudhary, Kunal Bhakhri, Marco Scarci, Martin Hayward, Nikolaos Panagiotopoulos, Pat Gorman, Robert CM. Stephens, Yien Ning Sophia Wong et Steve Bandula

L'Institut de recherche sur le cancer, Londres, Royaume-Uni

Anca Grapa, Hanyun Zhang, Khalid Abdul Jabbar et Xiaoxi Pan

Université du Texas MD Anderson Cancer Center, Houston, TX, États-Unis

Yinyin Yuan

Voix indépendante des patients atteints de cancer, Londres, Royaume-Uni

David Chuter et Mairead MacKenzie

Hôpital universitaire de Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, Royaume-Uni

Serena Chee, Aiman Alzetani, Lydia Scarlett, Jennifer Richards, Papawadee Ingram et Silvia Austin

Département d'oncologie, University Hospital Southampton NHS Foundation Trust, Southampton, Royaume-Uni

Grotte de Judith

Division académique de chirurgie thoracique, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni

Eric Lim

Hôpitaux Royal Brompton et Harefield, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

Eric Lim, Paulo De Sousa, Simon Jordan, Alexandra Rice, Hilgardt Raubenheimer, Harshil Bhayani, Lyn Ambrose, Anand Devaraj, Hema Chavan, Sofina Begum, Silviu I. Buderi, Daniel Kaniu, Mpho Malima, Sarah Booth, Nadia Fernandes, Pratibha Shah & Chiara Proli

Département d'histopathologie, hôpitaux Royal Brompton et Harefield, Guy's and St Thomas' NHS Foundation Trust, Londres, Royaume-Uni

Andrew G. Nicholson

Institut national du cœur et des poumons, Imperial College London, Londres, Royaume-Uni

Andrew G. Nicholson

Hôpital Royal Surrey, Royal Surrey Hospitals NHS Foundation Trust, Guilford, Royaume-Uni

Madeleine Hewish

Université du Surrey, Guilford, Royaume-Uni

Madeleine Hewish

Sheffield Teaching Hospitals NHS Foundation Trust, Sheffield, Royaume-Uni

Sarah Danson

Liverpool Heart and Chest Hospital, Liverpool, Royaume-Uni

Michael J. Shackcloth

Hôpital Princess Alexandra, The Princess Alexandra Hospital NHS Trust, Harlow, Royaume-Uni

Lily Robinson et Peter Russel

École des sciences du cancer, Université de Glasgow, Glasgow, Royaume-Uni

Kevin G. Blyth et John Le Quesne

Cancer Research UK Beatson Institute, Glasgow, Royaume-Uni

Kevin G. Blyth et John Le Quesne

Hôpital universitaire Queen Elizabeth, Glasgow, Royaume-Uni

Kevin G.Blyth

NHS Greater Glasgow et Clyde, Glasgow, Royaume-Uni

Craig Dick

Département de pathologie, Hôpital universitaire Queen Elizabeth, NHS Greater Glasgow and Clyde, Glasgow, Royaume-Uni

Jean Le Quesne

Hôpital national du Jubilé d'or, Clydebank, Royaume-Uni

Alan Kirk, Mo Asif, Rocco Bilancia, Nikos Kostoulas et Mathew Thomas

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CA, AMF, NJB, NM et CS ont co-écrit le manuscrit. CA, AMF, NJB, JS et CS ont conçu le plan d'étude. CA, AMF, JK, KG, CP, DB, TLC, JW, CM-R., MAB, OP, TBKW, ELL, A. Huebner, DAM, R. Salgado., FG, AJP, EM, DEC, CTH, MJ-H. et NJB a intégré des données clinicopathologiques, des données transcriptomiques, des données d'exome et des données d'ADNct. CA, TH, AG, AL, JS, MRS, KL, LJ, CP et CS ont travaillé pour développer et valider l'algorithme d'appel MRD utilisé dans ce manuscrit. L'AMF a développé ECLIPSE et effectué des analyses de la composition clonale utilisée dans ce manuscrit. AG, MM, AC, LJ, PR et RDD ont mené des travaux expérimentaux AMP NGS pour les données ctDNA. KG a effectué une analyse du nombre de copies GISTIC. SV, SW, NC, JR, RDD, MM, AC et JAS ont supervisé le stockage des échantillons de patients TRACERx et/ou l'extraction d'ADN et/ou le séquençage des échantillons de patients. TLC, JW et HJWLA ont effectué des analyses radiomiques des tomodensitogrammes de base. TH, MRS, AG, AS, AO et AL ont effectué la sélection des variantes ArcherDx, la conception PSP et le traitement informatique des données AMP. AMF, KG, MAB, OP, TBKW, ELL, A. Huebner, DEC et NM ont effectué un séquençage multirégion et des analyses d'arbres phylogénétiques et ont identifié des variantes TRACERx pour la conception de PSP. DAM a effectué l'examen pathologique. A. L'Hernault, AG, LH, PR, HB et NG-H. conçu et mené des expériences de validation analytique du test AMP MRD. CA et TH ont conçu et réalisé des expériences de spécificité in silico pour le test AMP. DB et NJB ont effectué des analyses ORACLE. CA et TK ont examiné les rapports d'imagerie radiologique. RMK, DH, DS, GIE et JCB ont donné des conseils sur les analyses effectuées dans cet article. MJ-H., JAS et CS ont conçu les protocoles d'étude. A. Hackshaw a donné des conseils statistiques. CA, NM, MJ-H., NJB et CS ont assuré la supervision globale de l'étude. Tous les auteurs ont approuvé la version finale du manuscrit.

Correspondance à Christopher Abbosh, Nicholas McGranahan ou Charles Swanton.

CA a reçu des honoraires de conférencier ou des dépenses d'AstraZeneca et de Bristol-Myers Squibb et rapporte un emploi chez AstraZeneca. CA et CS sont répertoriés en tant qu'inventeurs sur une demande de brevet européen relative à une technologie de test pour détecter la récidive tumorale (PCT/GB2017/053289). Ce brevet a été concédé sous licence à des entités commerciales et, en vertu de leurs conditions d'emploi, CA et CS reçoivent une part des revenus de tout revenu généré par cette ou ces licences. CA et CS déposent une demande de brevet (PCT/US2017/028013) pour des méthodes de détection du cancer du poumon. AMF, CA et CS sont nommés inventeurs d'une demande de brevet pour déterminer des méthodes et des systèmes de surveillance des tumeurs (PCT/EP2022/077987). CA, CS, KL, CP, TH, LJ, MRS, AG et A. Licon sont nommés inventeurs d'une protection par brevet provisoire relative à un algorithme de détection d'ADNct. SV est répertorié comme co-inventeur sur un brevet de méthodes de détection de molécules dans un échantillon (brevet américain 10 578 620). TH, AG, MM, AC, AS, AO, LJ, PR, MRS, RDD, AL et JS sont d'anciens ou d'actuels employés d'Invitae ou d'ArcherDx et déclarent posséder des actions. DB rapporte des frais personnels de NanoString et AstraZeneca et a une demande de brevet (PCT/GB2020/050221) sur les méthodes de pronostic du cancer. MAB a consulté pour Achilles Therapeutics. DAM rapporte les honoraires des conférenciers d'AstraZeneca, Eli Lilly et Takeda; les honoraires de conseil d'AstraZeneca, Thermo Fisher Scientific, Takeda, Amgen, Janssen, MIM Software, Bristol-Myers Squibb et Eli Lilly ; et a reçu le soutien pédagogique de Takeda et Amgen. NG-H., A. L'Hernault, HB, DH, DS et JCB font état de l'actionnariat et de l'emploi chez AstraZeneca. A. Hackshaw a reçu des honoraires pour être membre de comités indépendants de surveillance des données pour des essais cliniques parrainés par Roche et des projets universitaires coordonnés par Roche. CTH a reçu des honoraires de conférencier d'AstraZeneca. MJ-H. a consulté et est membre du conseil consultatif scientifique et du comité directeur d'Achilles Therapeutics ; a reçu des honoraires de conférencier de Pfizer, Astex Pharmaceuticals, Oslo Cancer Cluster ; et est répertorié comme co-inventeur dans une demande de brevet européen relative à des méthodes de détection du cancer du poumon (PCT/US2017/028013). Ce brevet a été concédé sous licence à des entités commerciales et, sous conditions d'emploi, MJ-H. est due une part de tout revenu généré par cette ou ces licences. NJB est répertorié comme co-inventeur sur un brevet pour identifier les répondeurs au traitement du cancer (PCT/GB2018/051912), a une demande de brevet (PCT/GB2020/050221) sur les méthodes de pronostic du cancer et un brevet sur les méthodes de prédiction de la réponse anticancéreuse (US14/466,208). HJWLA a reçu des honoraires personnels et des actions de Onc.AI, Sphera et Love Health, et des honoraires de parole de Bristol-Myers Squibb. KL a un brevet (CA3068366A) sur la charge indel et la réponse CPI en attente et les frais de conférencier de Roche tissue diagnostics et Ellipses Pharmaceuticals, le financement de la recherche de l'alliance CRUK TDL/Ono/LifeArc, Genesis Therapeutics et des rôles de conseil avec Monopteros Therapeutics et Kynos Therapeutics (tous en dehors de ce travail). NM a reçu des honoraires de conseil et détient des options sur actions dans Achilles Therapeutics ; et détient des brevets européens relatifs au ciblage des néoantigènes (PCT/EP2016/059401), à l'identification de la réponse du patient au blocage du point de contrôle immunitaire (PCT/EP2016/071471), à la détermination du HLA LOH (PCT/GB2018/052004) et à la prédiction des taux de survie des patients atteints de cancer (PCT/GB2020/050221). CS reconnaît le soutien financier d'AstraZeneca, Boehringer-Ingelheim, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Roche-Ventana, Invitae (anciennement Archer Dx, collaboration dans les technologies de séquençage minimal des maladies résiduelles), Ono Pharmaceutical et Personalis ; il est membre du conseil consultatif d'AstraZeneca et chercheur en chef pour les essais cliniques AZ MeRmaiD 1 et 2 et est également co-chercheur en chef de l'essai NHS Galleri financé par GRAIL et membre rémunéré du conseil consultatif scientifique de GRAIL. Il reçoit des honoraires de consultant d'Achilles Therapeutics (également membre du conseil consultatif scientifique), Bicycle Therapeutics (également membre du conseil consultatif scientifique), Genentech, Medicxi, Roche Innovation Centre–Shanghai, Metabomed (jusqu'en juillet 2022) et le Sarah Cannon Research Institute ; a reçu des honoraires d'Amgen, AstraZeneca, Pfizer, Novartis, GlaxoSmithKline, MSD, Bristol-Myers Squibb, Illumina et Roche-Ventana ; avait des options d'achat d'actions dans Apogen Biotechnologies et GRAIL jusqu'en juin 2021, et a actuellement des options d'achat d'actions dans Epic Bioscience, Bicycle Therapeutics, et a des options d'achat d'actions et est co-fondateur d'Achilles Therapeutics ; et détient des demandes de brevet supplémentaires liées au ciblage des néoantigènes (PCT/EP2016/059401), à l'identification de la réponse du patient au blocage du point de contrôle immunitaire (PCT/EP2016/071471), à la détermination de la LOH HLA (PCT/GB2018/052004), à la prédiction des taux de survie des patients atteints de cancer (PCT/GB2020/050221), à l'identification des patients qui répondent au traitement du cancer (PCT/GB2018/05 1912) et une demande de brevet européen et américain relative à l'identification des cibles de mutation par insertion/délétion (PCT/GB2018/051892).

Nature remercie Aadel Chaudhuri et le(s) autre(s) relecteur(s) anonyme(s) pour leur contribution à la relecture par les pairs de ce travail.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

A. Diagramme à barres empilées de panels spécifiques au patient (PSP) conçus à partir des données de séquençage de la tumeur primaire montrant le nombre de variantes clonales (rouge foncé) et sous-clonales (rouge clair) par panel. Les variants dépourvus d'informations de clonalité sont affichés en gris (médiane de 3 variants par patient [1-20], ces mutations ne sont plus appelées par TRACERx ou appelées par ArcherDx mais pas TRACERx, voir méthodes). Une médiane de 126 variants clonaux (intervalle de 21 à 195) et 64 variants sous-clonaux (intervalle de 0 à 174) ont été suivis par les PSP. La clonalité a été déterminée par des analyses PyClone de données d'exome multi-régions dérivées de résections primaires de NSCLC (méthodes), en l'absence de données PyClone, les variants présents dans tous les échantillons de tumeur séquencés multi-régions ont été appelés clonaux. B. Graphique en violon démontrant le % de grappes sous-clonales dérivées de données d'exome tumoral multi-régions suivies par les PSP sur une base par patient. Une médiane de 88 % des grappes de mutations sous-clonales présentes dans l'arbre phylogénétique dérivé de l'exome multirégional de chaque patient a été suivie [plage 0-100]. 184 tumeurs avec arbres phylogénétiques ont été incluses. C. Distribution des valeurs d'entrée de cfDNA pour la cohorte, entrée médiane de 23 ng, n = 1069 échantillons. Un plafonnement à 60 ng d'entrée a été effectué pour une partie de la cohorte expliquant le pic à cette valeur ; pour le reste de la cohorte, tout le cfDNA extrait a été introduit dans le test (les couleurs représentent différentes catégories d'entrée de cfDNA comme indiqué). D. Histogramme démontrant la distribution des valeurs de profondeur de séquençage uniques par variante dans la cohorte ; la profondeur unique fait référence à la profondeur contrôlée par erreur obtenue sur une position ciblée par un PSP (au moins 5 lectures correspondantes d'identifiant moléculaire unique (UMI) sont nécessaires pour créer une lecture consensuelle contrôlée par erreur, voir méthodes). La profondeur unique médiane par variante suivie par un PSP était de 2226x (plage de 0 à 53789x, n = 201910). E. Corrélation entre l'entrée de cfDNA (ng, axe Y) dans le test et la profondeur médiane corrigée par l'UMI obtenue sur une PSP sur 1069 points temporels plasmatiques (axe X). Valeur R de Spearman = 0,63 et valeur P bilatérale < 2,2e-16. F. Association entre le taux de déduplication médian obtenu dans un échantillon (axe Y) et l'entrée de cfDNA dans le test (ng, axe X) ; le taux de duplication fait référence au nombre médian de lectures en double prises en charge par l'UMI au sein d'une famille de lectures. Le reséquençage des échantillons où le taux de duplication médian était inférieur à 10 a été effectué dans la mesure du possible pour maximiser les informations récupérables à partir d'échantillons d'ADNc, étant donné que 5 lectures prises en charge par l'UMI sont nécessaires pour créer une famille UMI. 17 des 1069 échantillons de cfDNA évalués présentaient un taux de déduplication médian final inférieur à 5 (correspond à la ligne horizontale sur le graphique). Les couleurs correspondent aux différentes catégories d'entrée cfDNA et correspondent au panneau c. GH. Boîtes à moustaches démontrant les taux d'erreur (%, axe Y) pour chacun des 96 contextes de trinucléotides de mutation (axe X, 192 contextes de trinucléotide de mutation [TNC] simplifiés à 96 types de mutation identiques à complément inverse), parcelles divisées par événement de transition (G) et événement de transversion (H). Les données de position d'arrière-plan de n = 1069 bibliothèques d'ADN sans cellule utilisées pour générer des tracés, les variantes prédites pour présenter de faibles taux d'erreur d'arrière-plan à partir d'analyses de données pilotes ont été priorisées pour la conception de PSP. Les charnières correspondent aux premier et troisième quartiles, les moustaches s'étendent jusqu'à la valeur la plus grande/la plus petite ne dépassant pas 1,5 fois l'intervalle interquartile. Les lignes centrales représentent les médianes.

PUBLICITÉ. Valeurs P pré- et postopératoires de l'appelant MRD (valeur P de l'appelant MRD sur l'axe Y, test de Poisson unilatéral, voir Méthodes) observées dans la phase pilote du projet. L'axe X affiche les niveaux d'ADNct clonaux. A. Échantillons postopératoires de n = 5 patients qui n'ont pas eu de récidive de leur NSCLC ; tous les n = 55 échantillons de patients avaient des valeurs P de l'appelant supérieures au seuil P > 0,1, ce qui signifie qu'ils ont été jugés négatifs pour l'ADNct. B. Valeurs P de l'appelant postopératoire observées chez n = 5 patients qui ont eu une rechute de leur NSCLC. 1 appel sur 13 a été passé entre des valeurs P de l'appelant de 0,1 et 0,01, les 12 appels restants ont été passés avec une valeur P de l'appelant inférieure à 0,01. C. Appels ctDNA préopératoires de la cohorte pilote ; 7 patients avaient un ctDNA positif dans le plasma avant la chirurgie, tous les appels ont été effectués à des valeurs P de l'appelant < 0,01. D. Analyse de simulation in silico pour évaluer la spécificité de l'appelant MRD. 3157 panels MRD fictifs ont été générés dans les bibliothèques de patients pilotes évaluables et les valeurs P des appelants MRD ont été évaluées. À un seuil de valeur P de l'appelant < 0,1, 121 / 3 157 panneaux factices simulés étaient positifs à l'ADNct (spécificité in silico de 96,2 % ); à un seuil de valeur P de l'appelant < 0,01, 22/3157 panels fictifs simulés étaient positifs à l'ADNct (spécificité in silico de 99,3 %). EF. Validation analytique de 50 panels de détection de variantes MRD. E. L'ADN fragmenté avec un profil de polymorphisme nucléotidique unique (SNP) connu a été enrichi dans un deuxième fond d'ADN fragmenté avec un profil SNP différent et un panel spécifique au patient a ciblé 50 positions alternatives présentes dans l'ADN enrichi. 559 points de données ont été générés à travers différentes quantités d'entrée d'ADN indiquées, pour établir la limite des parcelles de détection. L'axe Y et le centre des barres d'erreur démontrent la sensibilité (définie comme la proportion de toutes les répétitions qui ont entraîné la détection de MRD à l'aide d'une valeur P de l'appelant de 0,01). Les intervalles de confiance sur le graphique sont des intervalles de confiance de Clopper-Pearson (IC à 95 %). L'axe X montre la quantité d'ADN germinal variant qui a été dopé dans chaque répétition exprimée en pourcentage de l'ADN total dans cet échantillon. F. Des échantillons d'ADN tumoral circulant avec des fractions d'allèles variants élevés ont été enrichis dans un fond d'ADN acellulaire différent. Les positions des variantes dans l'ADNct ont été ciblées avec un panel de 50 variantes ; 100 points de données ont été générés sur les quantités d'entrée d'ADN indiquées. Les axes et les barres d'erreur sont les mêmes qu'en (E). G. Données provenant d'analyses de 48 échantillons vierges donnés par 24 participants en bonne santé, les valeurs P de l'appelant sont affichées. H. Barplots démontrant les fréquences d'allèles prévues et les fréquences d'allèles mesurées dans les différents pics présentés dans la partie (E) et la partie (F), seules les données provenant d'échantillons positifs à l'ADN variant sont présentées. Les couleurs du barplot représentent différentes masses d'entrée d'ADN, comme indiqué par la légende. Les barres d'erreur sur le graphique représentent la valeur moyenne de tous les échantillons de pointe positifs +/− écart type des valeurs. Là où la barre d'erreur est absente, c'est parce qu'à ce niveau de pointe et à cette masse d'entrée d'ADN, un seul échantillon positif a été observé. Là où la barre d'erreur conduisait à une FA moyenne observée inférieure à 0, la barre d'erreur a été arrêtée à 0 à des fins de visualisation (cas de pointe de 0,05 %, masse d'entrée de 2 ng). Les lignes pointillées horizontales correspondent aux catégories de pointe de 0,1 %, 0,05 % et 0,01 %. Chaque point de données est représenté sur les tracés par un cercle. n = 369 échantillons positifs d'ADN variant affichés dans l'histogramme LOD1, n = 93 échantillons positifs d'ADN variant affichés dans l'histogramme LOD2. I. Comparaison entre le contenu de l'entrée d'ADN sans cellule dans les réactions ddPCR (jaune) et les réactions AMP PCR (bleu). Les charnières correspondent aux premier et troisième quartiles, les moustaches s'étendent jusqu'à la valeur la plus grande/la plus petite ne dépassant pas 1,5 fois l'intervalle interquartile. Les lignes centrales représentent les médianes. Chaque point sur le tracé représente un point de données, les lignes relient les échantillons appariés du même patient. Significativement plus d'ADN acellulaire a été introduit dans les réactions ddPCR (test de Wilcoxon bilatéral apparié P = 0, 01366). J. Comparaison orthogonale entre la détection de ctDNA basée sur des panels AMP utilisés dans TRACERx et ddPCR contre une seule variante clonale. Le seuil d'appel positif ddPCR ctDNA était de deux gouttelettes mutantes (tableau du bas) et d'une gouttelette mutante (tableau du haut). Le pourcentage de concordance positive (PPA) et le pourcentage de concordance négative (NPA) utilisant la ddPCR comme comparateur sont affichés dans le tableau. Les valeurs P du test de Fisher bilatéral sont démontrées dans les tableaux croisés. K. Un panel de 300 mutations spécifiques au patient a été conçu et appliqué à des échantillons d'ADN de 10 ng contenant des niveaux de variants de pointe de 0 % à 0,1 %. Un sous-échantillonnage in silico des 300 mutations a été réalisé (mutation 3 x 200 en panels silico, mutation 3 x 100 en panels silico et mutation 3 x 50 en panels silico, voir méthodes) et les sensibilités sont catégorisées par le nombre de mutations ciblées par le panel.

Un diagramme de flux démontrant différentes cohortes analysées dans ce manuscrit ; la partie supérieure de l'organigramme montre le nombre total d'échantillons de plasma qui devaient être analysés (n = 1095 sur 197 patients) qui a été réduit à 1069 échantillons en raison d'incompatibilités de polymorphisme de nucléotide unique entre le cfDNA et les données d'exome tissulaire dans 26 cas, suggérant un échange d'échantillons. Ces échantillons ont été analysés dans 3 cohortes principales, la cohorte pilote (à gauche), la cohorte préopératoire (au milieu) et la cohorte postopératoire (à droite). La cohorte postopératoire a été divisée en différentes catégories en fonction de l'évaluabilité historique (relative aux échantillons donnés dans les 120 jours suivant la chirurgie pour permettre une analyse historique de l'ADNc). B. Carte thermique démontrant les fractions individuelles d'ADNct clonal spécifiques à la tumeur chez les patients avec des primaires synchrones diagnostiqués au départ. Les lignes d'annotation de la carte thermique montrent l'appel ctDNA présent dans cet échantillon dans toutes les variantes interrogées par l'appelant MRD, le stade TNM pathologique le plus élevé, l'histologie individuelle et les volumes tumoraux individuels des deux tumeurs synchrones présentes au départ (pour cette catégorie, le gris représente des données absentes ou un volume non évaluable). C. Boîte à moustaches démontrant la différence dans l'historique des packs-années entre 187 patients préopératoires avec un CBNPC positif à l'ADNct et des patients préopératoires avec un CPNPC négatif avec l'ADNct. Les charnières correspondent aux premier et troisième quartiles, les moustaches s'étendent jusqu'à la valeur la plus grande/la plus petite ne dépassant pas 1,5 fois l'intervalle interquartile. Les lignes centrales représentent les médianes. La valeur P représente un test de somme des rangs de Wilcoxon. D. Courbes de Kaplan-Meier démontrant l'absence de résultats de récidive chez les patients atteints d'un adénocarcinome primitif unique (à gauche) et chez les patients non adénocarcinomateux primitifs (à droite). L'ADNct haut et bas ont été classés en fonction des niveaux médians d'ADNtc clonal dans les cas positifs d'ADNtc et se rapportent au-dessus et au-dessous de 0,16 %. Les valeurs P du log-rank sont affichées sur chaque graphique. E. Analyses de régression multivariable de Cox de la survie globale (OS) et de l'absence de récidive (FFR, définie comme une récidive uniquement) chez les patients atteints d'un CPNPC unique (non synchrone) ; évaluant le statut de détection de l'ADNct, le stade pTNM (Tumour Node Metastasis pathological stage version 7, catégories I, II ou III), si un traitement adjuvant a été administré, l'âge et la profondeur de séquençage unique transformée en log10 comme prédicteurs dans les adénocarcinomes et les non-adénocarcinomes séparément. Une profondeur de séquençage unique a été incluse pour ajuster les échantillons sous-séquencés, représentant les faux négatifs potentiels. n = 88 patients atteints d'un adénocarcinome et n = 81 patients non atteints d'un adénocarcinome ont été analysés pour la FFR et la SG. Sur les diagrammes en forêt, le losange représente le rapport de risque (HR) multivariable avec des barres d'erreur correspondant à des intervalles de confiance (IC) à 95 %. Les valeurs P multivariables (p) sont affichées sur le graphique à côté du nombre de patients dans chaque catégorie (N). Les catégories de référence étaient les patients positifs au ctDNA, les patients pTNM stade I et les patients recevant un traitement adjuvant. La valeur P exacte de la régression de Cox pour la catégorie Résultat : ADNct -ve dans le diagramme d'adénocarcinome FFR = 0,00022. F. Carte thermique montrant le site de rechute dans les cas d'adénocarcinome récurrent divisé selon que l'ADNct préopératoire a été détecté (rouge foncé, à droite) ou non détecté (gris, à gauche). Les sites de rechute intrathoraciques (médiastin, locorégional, poumon ipsilatéral, poumon distant - couleurs vertes) ou extrathoraciques (os, cerveau, foie, glandes surrénales, ganglions lymphatiques extrathoraciques ou autre site extrathoracique - couleurs rouges) sont indiqués (les sites indiqués sont des sites métastatiques diagnostiqués dans les 180 jours suivant la rechute clinique). La carte thermique est annotée par le stade pathologique de la version 7 de la métastase du nœud tumoral. G. Courbe de Kaplan-Meier démontrant la survie post-rechute chez les patients atteints d'adénocarcinome récurrent (n = 38) stratifiée par ADNtc positif préopératoire (rouge) ou ADNtc préopératoire négatif (gris). La valeur P du log-rank est affichée sur le graphique.

A. Organigramme démontrant les patients disponibles pour les analyses volumétriques et les raisons de l'exclusion. B. Histogramme montrant le nombre de cas de NSCLC en volume, avec des échantillons positifs d'ADNct représentés par des barres rouges et des échantillons négatifs d'ADNct représentés par des barres grises. n = 150 volumes de cas évaluables. C. Courbe de corrélation du niveau de ctDNA clonal transformé en volume par rapport à log10 avec chaque cas individuel de TRACERx qui était ctDNA positif en tant que point et coloré par le statut d'adénocarcinome (rouge foncé) et l'histologie squameuse ou autre (bleu foncé). La ligne ajustée représente une ligne de modèle linéaire classée par histologie tumorale. Sous le graphique de corrélation se trouve un tableau décrivant un modèle multivariable linéaire basé sur ces données pour prédire les niveaux d'ADNct clonaux transformés en log10 en fonction du volume et de l'histologie de la tumeur (adénocarcinome et squameux et autres catégories). Les valeurs P représentent les valeurs P ajustées au modèle linéaire, n = 96 ADNct positifs, NSCLC évaluables en volume analysés. D. Sur la base d'un modèle de régression linéaire multivariable adapté aux données en (C), nous avons classé les adénocarcinomes négatifs à l'ADNct comme étant des bio-excréteurs faibles ou des non-excréteurs techniques (voir méthodes). Si un volume tumoral particulier entraînait un niveau estimé d'ADNct de mutation clonale supérieur au niveau d'ADNc clonal qu'une bibliothèque pouvait détecter (l'intervalle de confiance inférieur à 95 % pour le niveau d'ADNc clonal estimé basé sur le volume de la tumeur est supérieur au niveau d'ADNc clonal détectable dans la bibliothèque d'ADNc cfDNA préopératoire de ce patient), alors le cas a été classé comme un faible excréteur biologique probable (rouge sur l'histogramme) ; sinon, le cas a été classé comme non-excréteur technique probable (turquoise sur l'histogramme). L'axe Y représente l'estimation de confiance inférieure à 95 % pour le niveau d'ADNct de mutation clonale divisé par le niveau d'ADNtc de mutation clonale minimalement détectable (MDCL) pour le panel de ce patient. L'axe X représente chaque patient individuel analysé. Données de n = 47 adénocarcinomes négatifs à l'ADNct présentés. E. Boîtes à moustaches en violon comparant la pureté de la tumeur dans les adénocarcinomes à faible excrétion d'ADNct (bleu, n = 79 régions tumorales de 28 patients) et les adénocarcinomes positifs à l'ADNct (rouge, n = 166 régions tumorales et ganglionnaires de 35 patients). Les comparaisons par paires sont effectuées à l'aide de modèles linéaires à effets mixtes, les valeurs P sont bilatérales. Les charnières de la boîte à moustaches correspondent aux premier et troisième quartiles, les moustaches s'étendent jusqu'à la valeur la plus grande/la plus petite pas plus de 1,5 fois la plage interquartile et les lignes centrales représentent les médianes. Les violons représentent la distribution des données sous-jacentes. F. Barplots montrant les altérations du conducteur au niveau du gène entre les adénocarcinomes positifs à l'ADNct (n = 39 patients) et les adénocarcinomes à faible excrétion négatifs à l'ADNct (n = 31 patients). Les couleurs indiquent l'état de détection de l'ADNct. L'axe Y montre les 14 gènes les plus fréquemment altérés, l'axe X montre le pourcentage de patients porteurs d'une altération du gène par catégorie de détection. NS : non significatif (test exact de Fisher bilatéral avec ajustement de la valeur FDR P). G. Mutations motrices au niveau de la voie entre les adénocarcinomes positifs à l'ADNct (n = 39 patients) et les adénocarcinomes à faible excrétion négatifs à l'ADNct (n = 31 patients). L'axe X montre les identifiants des patients, l'axe Y montre les voies suivant la définition de Sanchez-Vega. La barre supérieure indique l'état de détection de l'ADNct (le rouge foncé représente les positifs de l'ADNct, le bleu représente les faibles excréteurs biologiques). Les couleurs de la carte thermique affichent les mutations ; le bleu désigne les mutations clonales et le rouge désigne les mutations sous-clonales. Aucune voie n'a montré d'enrichissement significatif dans les adénocarcinomes excréteurs ou non excréteurs d'ADNct (NS : non significatif, en utilisant le test exact de Fisher bilatéral avec ajustement de la valeur FDR P). H. Statut de doublement du génome entier par tumeur comparant les adénocarcinomes positifs à l'ADNct aux adénocarcinomes à faible excrétion négatifs à l'ADNc, en utilisant le test exact de Fisher à deux queues. Le jaune représente le nombre de tumeurs soumises à un doublement du génome entier dans au moins une région, le turquoise représente les tumeurs sans aucun doublement du génome entier. I. Volume par statut d'excrétion d'ADNct. Les non-excréteurs biologiques en rouge représentent les plus petits échantillons quartiles. Après leur retrait de l'analyse, aucune différence significative dans le volume de la tumeur n'a été trouvée entre les positifs au ctDNA et les ctDNA low-shedders. Des comparaisons par paires sont effectuées avec des tests de somme des rangs de Wilcoxon bilatéraux. Diagramme de J. Venn montrant le chevauchement entre les gènes exprimés de manière significativement différentielle entre les adénocarcinomes positifs à l'ADNct et les adénocarcinomes à faible excrétion d'ADNct obtenus à partir de l'ensemble de données complet, par rapport à l'ensemble de données ajusté au volume. Les comparaisons sont faites en calculant l'indice de similarité de Jaccard et la valeur P bilatérale correspondante en utilisant la méthode exacte. Diagramme de K. Venn montrant le chevauchement entre les cytobandes significativement modifiées telles qu'appelées par GISTIC, comparant l'ADNtc positif aux adénocarcinomes à faible excrétion d'ADNtc obtenus à partir de l'ensemble de données complet, par rapport à l'ensemble de données ajusté en volume. Les tests statistiques suivent (J).

A. Tableau montrant les détails des résultats positifs inattendus pour l'ADNct chez les patients qui n'ont pas eu de récidive de la maladie. B. CRUK0498 analyse des faux positifs : les diagrammes de points représentent les variantes détectées en toute confiance aux moments d'échantillonnage d'ADNcf illustrés (panneau de gauche), les variantes détectées en toute confiance dans les tissus normaux, l'ADN de contrôle et l'ADN des cellules mononucléaires du sang périphérique (PBMC, couche leucocytaire) sur la base de l'application du panel spécifique du patient de CRUK0498 à ces échantillons respectifs (panneau du milieu) et les fréquences d'allèles mutants des variantes sélectionnées dans les données d'exome du tissu tumoral (panneau de droite). Les quatre variantes de la légende (variantes des gènes ATP2C1, DDIT4L, EYS et TUSC3) représentent des variantes appelées en toute confiance à 50 % ou plus des points temporels dans les échantillons d'ADNc (notez qu'appelées en toute confiance signifie une variante individuelle Valeur P unilatérale de Poisson <0,01 [générée par l'appelant MRD, voir méthodes]). C. Une image d'hématoxyline et d'éosine de la tumeur du patient CRUK0498 où l'analyse de l'exome a détecté les variantes des gènes ATP2C1, DDIT4L, EYS et TUSC3 à des fréquences d'allèles variantes élevées. Cette image montre un agrégat dense de lymphocytes dans cette région tumorale. Barre d'échelle sous l'image. Une seule image a été analysée. D. 19 autres échantillons de PBMC préopératoires ont été analysés à partir de patients TRACERx ; aucun appel de variant d'ADN fiable à l'échelle du panel n'a été effectué dans les échantillons de PBMC de ces patients à l'aide de l'algorithme d'appel MRD. E. Les analyses au niveau des variantes des échantillons préopératoires de PBMC analysés dans le panneau (D) ont mis en évidence que 12 des 3621 variantes interrogées par les panneaux ont été détectées (valeur P de Poisson unilatérale au niveau de la variante < 0,01). 8 des 12 variantes détectées ont été supprimées de l'algorithme d'appel MRD dans les analyses d'ADN sans cellule (cfDNA) en raison des filtres de déclenchement mis en évidence dans l'annotation de la carte thermique. Seules 2 des 4 variantes restantes portaient des lectures alternées profondes dans l'échantillon d'ADNc préopératoire des patients respectifs (flèches rouges). La carte thermique montre la fréquence des allèles variants cfDNA et la fréquence des allèles variants WBC des variants détectés (la couleur grise représente l'absence de détection du variant). Deux variantes de lignée germinale mal ciblées sont mises en évidence par des flèches noires pour le patient CRUK0296, les variantes ont été ciblées par erreur par le pipeline de conception de panel de l'industrie mais pas par le pipeline d'exome TRACERx (méthodes), et ont été filtrées de l'algorithme d'appel MRD en raison du déclenchement du filtre aberrant (filtre de déséquilibre dao, rouge foncé).

A. Analyse de 13 patients ayant subi une rechute intracrânienne et positifs pour l'ADNct dans un échantillon de sang postopératoire. L'axe X montre le niveau de ctDNA clonal au point de détection postopératoire de ctDNA et l'axe Y montre le jour de la détection postopératoire de ctDNA. Les points sont colorés selon que la rechute intracrânienne était solitaire (vert), accompagnée d'un autre site extracrânien (rouge) ou solitaire non confirmée (bleu, aucune imagerie extracrânienne effectuée) et sont façonnés par le statut d'ADNct repère. B. Heatmap des données de niveau de mutation clonale ctDNA lors de la première détection postopératoire de ctDNA. Les rangées d'annotations indiquent le statut ADNct repère du patient (repère positif, ADNtc détecté dans les 120 jours postopératoires ; repère négatif, ADNtc négatif dans les 120 jours postopératoires ; non évaluable, le statut repère ne peut pas être établi), le jour où l'ADNtct a été détecté après l'opération, l'histologie de la tumeur primaire et le délai (jours entre la détection de l'ADNtc et la rechute clinique). Lorsque le délai d'exécution n'était pas applicable (par exemple, maladie incomplètement réséquée, ADNc détecté après la rechute, voir méthodes), le délai d'exécution est coloré en gris. Les deux lignes suivantes (graphiques à barres) montrent le nombre de mutations clonales ou sous-clonales suivies par un panel spécifique au patient (PSP) AMP ; si la barre est bleue, elle représente la détection confiante d'une variante individuelle (basée sur une valeur P de variante individuelle <0,01 [test de Poisson unilatéral basé sur la sortie de l'appelant MRD, voir les méthodes]), si la barre est noire, elle représente l'absence d'appel confiant d'une variante, si la barre est rouge, cela signifie qu'une variante a été filtrée par l'algorithme d'appel MRD. La dernière ligne représente le niveau moyen d'ADNct clonal au premier moment de détection d'ADNt pour un patient. Il s'agit d'une échelle log-10, comme indiqué dans la légende de la carte thermique. Pour le patient CRUK0296, la détection d'ADNtc s'est produite mais les niveaux d'ADNtc clonaux étaient de 0 % (barre grise) car la mutation entraînant la détection d'ADNtc après l'opération n'avait pas de statut clonal. C Graphiques longitudinaux par patient chez 12 patients qui étaient positifs à l'ADNct avant le traitement adjuvant. Les tracés sont annotés avec le délai (Lt), les analyses effectuées et le traitement administré (voir légende). L'axe Y représente les niveaux d'ADNct clonaux et chaque cercle sur le tracé représente un point temporel d'échantillonnage sanguin. Si le cercle est rouge, cela indique que l'échantillon de sang était positif pour l'ADNct en utilisant l'appelant MRD. L'axe X affiche les jours post-chirurgie. DE. Courbes de Kaplan-Meier dans la population évaluable historique (patients ayant donné du sang dans les 120 jours postopératoires avant traitement ou récidive clinique, n = 102/108 patients évaluables historiques étaient évaluables pour l'analyse de la survie, voir les méthodes d'exclusion) montrant la survie globale (OS, D) ou l'absence de récidive (FFR, E) pour les patients historiques positifs (rouge foncé) par rapport aux patients historiques négatifs (gris). Valeurs P log-rank affichées sur les courbes. F. Boîtes à moustaches montrant la distribution des délais (délai entre la détection d'ADNc et la récidive clinique) classés par statut d'ADNc de point de repère du patient. Les charnières correspondent aux premier et troisième quartiles, les moustaches s'étendent jusqu'à la valeur la plus grande/la plus petite ne dépassant pas 1,5 fois l'intervalle interquartile. Les lignes centrales représentent les médianes. Test de Kruskal-Wallis P = 0,0057, les tests de Wilcoxon par paires non ajustés comparent les catégories individuelles, n = 63 patients analysés. G. Les diagrammes circulaires montrent le nombre d'occurrences d'états de détection d'ADNct spécifiés (rouge - ADNtc négatif, vert - ADNtc positif, bleu - aucun état d'ADNtc établi), précédant une analyse ne montrant aucun nouveau changement (à gauche) ou de nouveaux changements extracrâniens équivoques (milieu). Les catégories positives et négatives d'ADNct sont ensuite décomposées en une analyse au niveau du patient montrant les résultats des patients qui ont subi l'apparition des événements d'imagerie et de statut d'ADNct spécifiés. H. Barchart montrant le nombre de sites anatomiques équivoques spécifiques notés sur les scans montrant de nouveaux changements équivoques ; les lésions pulmonaires et les ganglions lymphatiques équivoques étaient les résultats anormaux équivoques les plus courants sur l'imagerie de surveillance du NSCLC. Plusieurs sites équivoques peuvent être observés sur un seul balayage. I. Barplot du site éventuel de rechute et du statut ctDNA chez 33 patients dont le statut ctDNA a été établi avant l'imagerie de surveillance, montrant un nouvel élargissement équivoque des ganglions lymphatiques. L'axe X montre l'état de détection du ctDNA du patient avant les analyses de surveillance. L'axe Y indique le nombre de patients. Le patient CRUK0090 présentait des occurrences de statuts d'ADNc négatifs et positifs avant les analyses de lymphadénopathie équivoques séparées, il est donc présent dans les catégories positives et négatives d'ADNc. Les autres patients ne sont inclus qu'une seule fois. Le patient CRUK0234 a été diagnostiqué avec un ganglion lymphatique non réséqué, était négatif à l'ADNct après l'opération et inclus dans l'analyse. Les diagrammes à barres sont remplis du statut de récidive des patients dans ces catégories. Récidive avec LN fait référence à l'atteinte des ganglions lymphatiques lors de la rechute (couleur rouge foncé). Récidive sans LN fait référence à une récidive sans atteinte des ganglions lymphatiques (couleur verte).

A. Un aperçu conceptuel de la méthode ECLIPSE et des types d'entrée de données. CCF ; fraction de cellules cancéreuses et VAF ; fraction d'allèle variant. Le schéma a été créé à l'aide de BioRender. B. Équation pour calculer la pureté tumorale (le % de cellules dont l'ADN est dérivé qui sont des cellules tumorales, voir la note complémentaire 1, également appelée « cellularité » ou « fraction cellulaire aberrante ») à l'aide de mutations clonales. C. Équation pour calculer la fraction de cellules cancéreuses (CCF). Multiplicité = nombre de copies d'ADN muté dans chaque cellule mutée, CNt = nombre total de copies dans la tumeur, CNn = nombre total de copies dans les cellules normales (non tumorales), VAF = fraction d'allèle variant, P = pureté tumorale (le % de cellules dont l'ADN est dérivé qui sont des cellules tumorales, voir la note complémentaire 1). D. Variation en pourcentage de la multiplicité moyenne des mutations clonales comparant les mesures dans des échantillons de tissus excisés chirurgicaux à des échantillons de tissus prélevés lors de la rechute (46 patients avec des échantillons de tissus primaires et de récidive appariés tracés). E. Une comparaison entre le VAF clonal moyen des mutations et la pureté de la tumeur ctDNA telle que calculée par ECLIPSE où les points de données (échantillons de plasma) sont colorés par le nombre moyen de copies des mutations clonales suivies (mesurées à l'aide du séquençage tissulaire). Les patients multi-tumeurs et les échantillons présentant des signes d'instabilité en nombre de copies lors de la rechute sont exclus. Un total de 322 échantillons provenant de 134 patients sont tracés.

A. CCF minimalement détectable pour chaque échantillon positif d'ADNct par rapport aux niveaux d'ADNc clonaux pour chaque échantillon. Tous les échantillons positifs à l'ADNct inclus (N = 354). Le CCF minimalement détectable a été calculé en utilisant le nombre minimum de lectures requises pour un appel de détection de clone positif (P < 0,01) (méthodes). B. CCF minimalement détectable au fil du temps pour chaque patient avec une ligne horizontale indiquant le seuil pour les échantillons de sensibilité élevée aux sous-clones (20 % CCF). Tous les échantillons positifs à l'ADNct inclus (N = 354). 61 % des échantillons préopératoires positifs au MRD étaient considérés comme ayant une sensibilité élevée aux sous-clones et 66 % des échantillons postopératoires étaient considérés comme ayant une sensibilité élevée aux sous-clones (64 % des échantillons au total). C. Un histogramme des niveaux d'ADNct clonaux pour tous les échantillons positifs d'ADNct (N = 354) avec des lignes verticales indiquant les seuils d'évaluabilité ECLIPSE et d'évaluabilité de déconvolution clonale traditionnelle utilisée pour les échantillons de tissus TRACERx28 et les approches de déconvolution clonale précédentes dans l'ADNct14,77. D. Un histogramme des niveaux maximaux d'ADNc clonal observés dans les échantillons postopératoires pour chaque patient avec des lignes verticales indiquant les seuils d'évaluabilité ECLIPSE et d'évaluabilité de déconvolution clonale traditionnelle (voir C). Ceci est montré pour 66 patients qui ont rechuté avec du plasma postopératoire positif à l'ADNct. E. Validation des taux de détection ECLIPSE sur différents nombres de mutations sous-clonales, niveaux d'ADNc clonal, fraction de cellules cancéreuses sous-clones et quantité d'entrée d'ADN dans le test. Des sous-clones ont été construits à l'aide d'expériences de pointe in vitro avec 10 à 12 répétitions techniques pour chaque combinaison de fraction masse-allèle d'entrée. Ces fractions d'allèles mutants de vérité terrain ont ensuite été mélangées in silico pour construire 76 263 sous-clones variant selon ces paramètres. Les données de ces sous-clones dérivés expérimentalement ont ensuite été analysées par ECLIPSE et les taux de détection des sous-clones pour chacun de ces paramètres représentés.

A. Corrélation entre les fractions de cellules cancéreuses (CCF) mesurées dans des échantillons de plasma préopératoires avec des données phylogénétiques, > 0,1 % de niveau d'ADNc clonal et > = 10 ng d'ADN (échantillons à haute sensibilité aux sous-clones) avec ECLIPSE et celles mesurées avec le séquençage tissulaire multirégional (M-seq) lors de la chirurgie (N = 71 patients et 684 sous-clones inclus). B. Copier le nombre de CCF inconscients calculés uniquement à l'aide de VAF (méthodes) par rapport au tissu CCF de M-seq. Tous les échantillons préopératoires avec des données phylogénétiques, un niveau d'ADNct clonal > 0,1 % et un apport d'ADN > = 10 ng (échantillons à haute sensibilité aux sous-clones) ont été inclus (N = 71 patients et 684 sous-clones inclus). C. Un diagramme de dispersion démontrant la relation entre le niveau d'ADNct clonal et la proportion de sous-clones définis par l'exome tumoral multirégional (M-seq) détectés par ECLIPSE sur la base de diverses fractions de cellules cancéreuses sous-clonales comme indiqué, les lignées de loess sont ajustées aux parcelles, n = 117 échantillons préopératoires positifs à l'ADNct. D. Une comparaison des CCF plasmatiques préopératoires et des CCF moyens dans toutes les régions tissulaires échantillonnées lors de la chirurgie pour les clones uniques à une région de tissu tumoral et pour les clones répartis dans plus de deux régions de tissu tumoral. N = 71 patients et 684 sous-clones inclus. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les groupes. E. Une comparaison des CCF plasmatiques préopératoires et des CCF moyens dans toutes les régions tissulaires échantillonnées lors de la chirurgie pour les clones qui étaient uniques à une région tissulaire tumorale séparée entre les tumeurs petites (<20 cm3), moyennes (>20 cm3 et <100 cm3) et grandes (>100 cm3) telles que mesurées sur les tomodensitométries préopératoires. N = 71 patients et 684 sous-clones inclus. Un test de Wilcoxon a été utilisé pour comparer les groupes. F. Une comparaison des taux de détection dans le plasma préopératoire pour les sous-clones CCF à 20 % sur une gamme de niveaux d'ADNc clonaux répartis selon que les sous-clones étaient répartis sur plusieurs régions de tissu tumoral primaire ou étaient limités à une seule région de tissu tumoral primaire. 1924 sous-clones ont été évalués dans 197 échantillons de plasma préopératoires. G. Une carte des clones de tumeurs avec des zones d'échantillonnage de tissus multirégionaux indiquées et des clones qui sont sur- et sous-échantillonnés mis en évidence. La plupart des clones sous-échantillonnés ne se trouvent en fait pas dans les zones échantillonnées, ce qui crée un biais vers le suréchantillonnage des clones que nous sommes en mesure de détecter, un effet également appelé «la malédiction du gagnant». H. Une courbe ROC décrivant la sensibilité et la spécificité de la détection des mutations d'illusion clonale à l'aide de CCF à base de plasma avec des intervalles de confiance à 95 % générés à l'aide d'un bootstrap sur une validation croisée de 500 fois (N = 71 tumeurs).

A. Un aperçu de l'évaluabilité de la structure clonale à la rechute pour les patients TRACERx de notre cohorte (N = 75 tumeurs) en utilisant soit de l'ADN acellulaire et ECLIPSE, soit du tissu de rechute et WES/PyClone. B. Statut de détection de l'ADNct après l'opération des sous-clones divisés par statut de détection dans le tissu métastatique. Les sous-clones non suivis (ceux sans aucune mutation inclus dans les panels PSP) ont été exclus (N = 26 tumeurs). La valeur P indique le résultat du test exact de Fisher. C. Statut clonal (estimé comme présent dans 100 % des cellules tumorales) vs sous-clonal (estimé comme présent dans <100 % des cellules) à la rechute des sous-clones tumoraux primaires selon qu'ils ont été détectés dans le cfDNA et le tissu métastatique ou le cfDNA seul (N = 26 tumeurs). La valeur P indique le résultat d'un test exact de Fisher. D. Classe de diffusion métastatique déterminée par les tissus et par le cfDNA dans 22 cas avec une biopsie métastatique, un échantillon de plasma postopératoire à haute sensibilité aux sous-clones et un arbre phylogénétique construit. E. Courbe de Kaplan-Meier de survie globale démontrant le temps écoulé entre le premier point temporel positif de la MRD et le décès stratifié par la classe de diffusion métastatique ECLIPSE à la rechute (monoclonal : bleu clair, polyclonal polyphylétique : violet et polyclonal monophylétique : vert). HR : Hazard ratio, IC : intervalle de confiance. 44 patients ont été inclus dans cette analyse. La valeur P indique le résultat d'un test de log-rank. F. Un modèle multivariable de risques proportionnels de Cox pour prédire la survie globale à partir du moment de la première détection de MRD, y compris la clonalité de la dissémination métastatique lors de la rechute, le stade, le niveau maximal d'ADNc clonal postopératoire, l'entrée moyenne d'analyse d'ADN, l'histologie et si le premier échantillon de plasma après la chirurgie était positif pour l'ADNc, y compris uniquement les patients en rechute. 44 patients ont été inclus dans cette analyse. Les barres d'erreur indiquent les intervalles de confiance à 95 %. G. La fréquence des goulots d'étranglement sous-clonaux à clonaux à haute confiance (méthodes) au dernier moment possible de l'échantillon de plasma avec un niveau d'ADNc clonal suffisant (échantillons de sous-clones à haute sensibilité, N = 44 tumeurs) et lesquels de ces sous-clones hébergent des néo-antigènes sous-clonaux (NAG) qui deviennent donc clonaux lors de la rechute. H. En cas de goulot d'étranglement clonal lors de la rechute, le pourcentage d'augmentation du nombre de mutations clonales est indiqué sous la forme d'un graphique en boîte à moustaches avec le nombre absolu de nouvelles mutations clonales (N = 18 tumeurs). I. En cas de goulot d'étranglement clonal lors de la rechute, le pourcentage d'augmentation du nombre de NAG clonaux est représenté par un graphique en boîte et moustache avec le nombre absolu de nouveaux NAG clonaux (N = 18 tumeurs). NAG = Néoantigène.

Analyses sous-clonales longitudinales sur tous les patients en rechute avec des arbres phylogénétiques disponibles et au moins un point temporel postopératoire avec une sensibilité élevée aux sous-clones (n = 44 patients).

Tableaux supplémentaires 1 à 21.

Légendes des tableaux supplémentaires 1-21.

Réimpressions et autorisations

Abbosh, C., Frankell, AM, Harrison, T. et al. Suivi de la dissémination métastatique précoce du cancer du poumon dans TRACERx à l'aide d'ADNct. Nature 616, 553-562 (2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-05776-4

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Reçu : 06 avril 2022

Accepté : 30 janvier 2023

Publié: 13 avril 2023

Date d'émission : 20 avril 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41586-023-05776-4

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